Nước WFI Là Gì Và Dùng Thế Nào Trong Nhà Máy Dược GMP

Có những ngày mọi chỉ tiêu đều đạt, nhưng nhìn biểu đồ vẫn thấy không yên. WFI là kiểu hệ thống như vậy, nhìn tưởng ổn mà chỉ cần một nhánh chết hoặc một thao tác lấy mẫu lệch là kéo theo cả chuỗi điều tra. Bài này gom lại những thứ cần nhớ, những mẹo nhỏ nhưng đủ để bạn kiểm soát những rủi ro khó tránh.

Nước WFI là gì trong nhà máy dược

Nước WFI là một loại nước dược dụng cho pha chế thuốc tiêm và cho các bước khử khuẩn bề mặt thiết bị, dụng cụ y tế. Điểm cốt lõi ở đây là loại nước được kiểm soát chặt về vi sinh, nội độc tố và các chỉ tiêu hóa lý theo quy trình của nhà máy để hạn chế nhiễm bẩn ngược trong vận hành.

Nước WFI là gì và WFI là viết tắt của gì

WFI là viết tắt của Water for Injection, nghĩa là nước pha cho tiêm, thường dùng để làm dung môi hoặc để pha loãng trong các công đoạn vô trùng nên yêu cầu kiểm soát rủi ro cao hơn các nhóm nước dùng cho mục đích không vô trùng. Bạn nên phân biệt rõ WFI dạng khối lưu hành trong hệ thống nhà máy với nước dùng cho tiêm đã tiệt khuẩn và đóng gói thành phẩm, vì hồ sơ thẩm định và cách quản trị rủi ro của hai nhóm này không giống nhau.

Tham khảo thêm: EMA Guideline WFI

Đối diện với các câu hỏi đến từ nhà thẩm định, cách trả lời an toàn nhất là đi từ mục đích sử dụng và chiến lược kiểm soát rủi ro, sau đó mới dẫn sang các tiêu chuẩn nhà máy đang áp dụng như USP (United States Pharmacopeia, Dược điển Hoa Kỳ) và Ph. Eur. (European Pharmacopoeia, Dược điển châu Âu).

Nước WFI dùng để làm gì trong nhà máy dược

Trong vận hành, WFI thường gắn với hai nhóm nhu cầu lớn, vừa là nguyên liệu cho pha chế hóa chất khử khuẩn vô trùng vừa là nước dùng cho bước vệ sinh bề mặt thiết bị, dụng cụ tiếp xúc trực tiếp sản phẩm, vì đây là nơi rủi ro nhiễm ngược hay xuất hiện nếu chất lượng nước không ổn định. Ở góc độ của cả QA (Quality Assurance, đảm bảo chất lượng) và QC (Quality Control, kiểm nghiệm chất lượng), mỗi điểm dùng cần có mục đích rõ ràng để tránh việc chi phí vận hành tăng nhưng hiệu quả vệ sinh lại không đạt yêu cầu

Các tình huống thường hay sử dụng nước WFI tại các nhà máy:

• Pha dung môi, pha loãng hoặc vệ sinh môi trường cho thuốc tiêm trong khu vực vô trùng
• Tráng lại thiết bị sau khi vệ sinh tại chỗ CIP (Clean-In-Place, vệ sinh tại chỗ) trước tiệt khuẩn tại chỗ SIP (Sterilize-In-Place, tiệt khuẩn tại chỗ) hoặc trước khi lắp ráp
• Là thành phần không thể thiếu, dùng cùng các dung dịch vệ sinh, khử trùng khi quy trình làm sạch yêu cầu nước đạt mức WFI
• Cấp nước cho một số thiết bị công nghệ có yêu cầu kiểm soát nội độc tố, tùy đánh giá rủi ro và thiết kế

Nhiều nhà máy hay nhầm lẫn ở chỗ dùng WFI cho mọi bước rửa từ đầu với suy nghĩ dùng càng nhiều càng sạch, trong khi thực tế rủi ro thật sự nằm ở bước vệ sinh cuối với nguy cơ nhiễm ngược. Vì vậy, phân tầng đúng PW và WFI theo rủi ro thường cho hiệu quả tốt hơn, vừa kiểm soát tốt vừa tránh lãng phí.

WFI khác gì nước PW

WFI khác PW chủ yếu nằm ở mục đích sử dụng và mức kiểm soát nội độc tố, vi sinh và vận hành hệ thống, chứ không chỉ là tỷ lệ trong COA (Certificate of Analysis, giấy chứng nhận phân tích) nhìn thấy trên giấy. Nói theo ngôn ngữ vận hành thì PW thường dùng cho pha chế không vô trùng và các bước vệ sinh đầu tiên, còn WFI dùng cho pha chế tiêm truyền và bước tráng cuối liên quan vô trùng vì yêu cầu quản trị rủi ro của hai nhóm khác nhau.

Giải thích viết tắt trong bảng: RO là thẩm thấu ngược. EDI là khử ion điện. UF là siêu lọc.

Yêu cầu chất lượng nước WFI gồm những chỉ tiêu nào

Yêu cầu chất lượng WFI thường xoay quanh ba nhóm, hóa lý như TOC và độ dẫn điện, nội độc tố như endotoxin, và vi sinh theo kiểm soát tải khuẩn, vì mỗi nhóm phản ánh một kiểu rủi ro khác nhau trong hệ thống nước. Điểm quan trọng ở đây là số liệu đạt từng lần vẫn có thể bị đánh lừa nếu bạn không có theo dõi xu hướng và giới hạn cảnh báo, hành động rõ ràng theo SOP (Standard Operating Procedure, quy trình thao tác chuẩn).

Endotoxin trong nước WFI là gì

Endotoxin là nội độc tố từ vi khuẩn Gram âm, có thể gây phản ứng sốt và là rủi ro đặc biệt quan trọng với chế phẩm tiêm truyền. Cái dễ bị bỏ sót nằm ở lớp bám vi sinh trong đường ống, vì endotoxin có thể nhích lên theo xu hướng trước khi vi sinh tăng rõ, làm OOT (Out of Trend, lệch xu hướng) xuất hiện bất ngờ và hồ sơ điều tra kéo dài.

TOC và độ dẫn điện của nước WFI

TOC (Total Organic Carbon, tổng carbon hữu cơ) phản ánh tạp hữu cơ, còn độ dẫn điện phản ánh tạp ion và trạng thái cân bằng của nước, nên hai chỉ tiêu này thường phát hiện hệ thống bắt đầu trượt sớm hơn khi vi sinh tăng rõ. Trên thực tế vận hành, TOC nhích lên sau bảo trì chưa chắc do nước bẩn, đôi khi chỉ vì vật liệu mới hoặc gioăng mới cần được tráng rửa đủ theo quy trình trước khi hệ ổn định trở lại.

Kiểm nghiệm vi sinh nước WFI và theo dõi xu hướng

Kiểm nghiệm vi sinh WFI không chỉ là đếm khuẩn, mà là quản trị xu hướng theo điểm lấy mẫu, theo thời gian và theo mối liên hệ với lần khử trùng hệ thống, nhiệt độ vận hành và tốc độ tuần hoàn, vì vi sinh thường tăng âm ỉ rồi bùng lên. Khi một điểm dao động nhưng toàn hệ vẫn ổn, kết luận tốt thường dựa vào xu hướng dữ liệu và điều kiện lấy mẫu, thay vì phản ứng theo một kết quả đơn lẻ.

Hệ thống tạo WFI và hệ thống vòng tuần hoàn lưu trữ phân phối

Hệ thống WFI thường gồm khối tạo nước, bồn chứa, bơm tuần hoàn, đường ống vòng và các điểm dùng, và phần này cần được thiết kế để hạn chế nhánh chết vì nhánh chết là nơi lớp bám vi sinh dễ hình thành. Ở góc quản trị rủi ro, thứ cần hỏi không phải chưng cất hay màng tốt hơn, mà là chiến lược kiểm soát có đủ mạnh để giữ hệ ổn định theo thời gian, nhất là sau các sự kiện như bảo trì, thay vật liệu hoặc thay đổi tải dùng.

Vệ sinh khử trùng hệ thống WFI

Khử trùng hệ thống có thể theo nhiệt hoặc theo hóa chất, và nếu dùng hóa chất thì SDS (Safety Data Sheet, bảng dữ liệu an toàn hóa chất) và PPE (Personal Protective Equipment, phương tiện bảo hộ cá nhân) cần được nêu rõ trong SOP để tránh rủi ro an toàn và nguy cơ tồn lưu. Nếu chỉ chạy khử trùng theo lịch cho có, bạn sẽ khó giải thích khi xu hướng dữ liệu bắt đầu lệch, nên cách làm bền là bám xu hướng dữ liệu, sự kiện bảo trì và rủi ro theo từng điểm dùng để quyết định thời điểm và phương pháp phù hợp.

Tham khảo thêm: EU GMP Annex 1

Mô tả hình ảnh: Sơ đồ vòng tuần hoàn WFI, bồn chứa, bơm tuần hoàn, điểm lấy mẫu và điểm dùng.
Tên ảnh: so-do-vong-tuan-hoan-wfi-vong-nong-vong-lanh.png

Audit note cho QA QC.

• [Điền danh sách điểm lấy mẫu đã thẩm định, có lý do theo rủi ro]
• [Điền giới hạn cảnh báo và hành động cho vi sinh, TOC, độ dẫn điện, endotoxin theo SOP]
• [Điền lịch khử trùng và tiêu chí kích hoạt khử trùng bất thường]
• [Điền tiêu chí đánh giá nhánh chết, độ dốc, khả năng thoát nước và vật liệu 316L]

Lấy mẫu nước WFI đúng cách và xử lý OOS OOT

Lấy mẫu là điểm dễ tạo sai lệch nhất vì chỉ cần thao tác chạm sai vào van hoặc xả trước chưa đủ, kết quả vi sinh và endotoxin có thể tăng giả, rồi cả đội mất thời gian điều tra, xử lý và đánh giá ảnh hưởng. Nếu phải chọn một điều để nhớ thì đó là dữ liệu tốt bắt đầu từ thao tác lấy mẫu chuẩn, nên tiêu chuẩn hóa thao tác và ghi nhận điều kiện vận hành ngay lúc lấy mẫu sẽ giúp giảm điều tra không cần thiết.

Tình huống minh họa, nhưng rất hay gặp.

• Sai lầm khó sửa: QC lấy mẫu ngay sau khi mở van, không xả bỏ phần nước nằm trong nhánh chết nên vi sinh tăng và bị đánh OOT
• Cách khắc phục: xả trước theo thời gian hoặc thể tích đã thẩm định, khử trùng điểm lấy mẫu đúng cách, ghi nhận nhiệt độ và thời điểm khử trùng gần nhất
• Bài học: nhiều OOT thực ra là lỗi thao tác, nên huấn luyện và quan sát hiện trường thường đáng giá hơn một trang giải trình đẹp

Checklist lấy mẫu cho QA QC

Checklist giúp đồng bộ thao tác và giảm khả năng tạo OOS giả, nhưng cần chỉnh theo SOP và thiết kế điểm lấy mẫu của nhà máy vì mỗi hệ thống có cấu hình và rủi ro khác nhau. Mục tiêu rất rõ là thao tác ở cùng một điểm lấy mẫu phải nhất quán qua nhiều người và nhiều ca, khi đó xu hướng dữ liệu mới đủ tin để ra quyết định.

• Xác nhận điểm lấy mẫu và mã điểm. [Điền mã điểm, vị trí, loại van]
• Làm sạch và khử trùng điểm lấy mẫu theo SOP. [Điền tác nhân và thời gian tiếp xúc]
• Xả trước khi lấy mẫu. [Điền thời gian hoặc thể tích xả đã thẩm định]
• Lấy mẫu vô trùng, tránh chạm vào miệng chai và đầu lấy mẫu
• Ghi nhận điều kiện. [Điền nhiệt độ vòng, trạng thái vòng nóng hay vòng lạnh, thời điểm khử trùng gần nhất]

Ma trận xử lý OOS OOT nước WFI

OOT (Out of Trend, lệch xu hướng) là lệch xu hướng dù chưa vượt chuẩn, còn OOS (Out of Specification, ngoài giới hạn tiêu chuẩn) là vượt giới hạn chất lượng, vì vậy hướng xử lý hiệu quả là phân nhánh theo rủi ro và bằng chứng hiện trường. Khi thiếu xu hướng dữ liệu và thiếu thông tin điều kiện lấy mẫu, kết luận rất dễ bị lệch, đặc biệt là trong các ca OOT xuất hiện lẻ tẻ rồi biến mất.

Ma trận gợi ý, bạn chỉnh theo SOP.

• OOT đơn điểm, không lặp, nghi ngờ thao tác lấy mẫu. Điều tra thao tác, lấy mẫu lại có kiểm soát, rà bước xả và khử trùng
• OOT lặp tại cùng điểm. Rà thiết kế điểm lấy mẫu, nhánh chết, tần suất sử dụng, đánh giá nguy cơ lớp bám cục bộ, cân nhắc khử trùng mục tiêu
• OOS ở chỉ tiêu trọng yếu. Kích hoạt hồ sơ sai lệch, đánh giá ảnh hưởng lô, khoanh vùng điểm dùng, tăng tần suất giám sát, chạy CAPA (Corrective and Preventive Action, hành động khắc phục và phòng ngừa)
• OOS kèm tín hiệu toàn hệ. Tạm dừng dùng điểm rủi ro, đánh giá toàn vòng, rà lịch khử trùng và điều kiện vận hành, xử lý tới nơi

FAQ về nước WFI

WFI là viết tắt của gì

WFI là viết tắt của Water for Injection, nghĩa là nước dùng cho tiêm, và trong nhà máy nó thường tồn tại dạng nước khối lưu hành trong hệ thống vòng tuần hoàn để phục vụ pha chế thuốc tiêm truyền và bước tráng cuối liên quan vô trùng. Khi viết hồ sơ, bạn nên đối chiếu định nghĩa theo dược điển và SOP của nhà máy để tránh nhầm với nước dùng cho tiêm đã tiệt khuẩn và đóng gói thành phẩm.

Endotoxin trong nước WFI là gì và vì sao hay bị đánh giá hỏi sâu

Endotoxin là nội độc tố từ vi khuẩn Gram âm và liên quan trực tiếp tới yêu cầu không gây sốt của chế phẩm tiêm truyền, nên đoàn đánh giá thường hỏi sâu về cách kiểm soát và cách phản ứng khi có tín hiệu bất thường. Họ thường muốn thấy xu hướng dữ liệu, đánh giá nguyên nhân gốc và chiến lược kiểm soát lớp bám vi sinh trong đường ống, chứ không chỉ một kết quả đạt tại một thời điểm.

TOC và độ dẫn điện của WFI nói lên điều gì

TOC phản ánh tạp hữu cơ, còn độ dẫn điện phản ánh tạp ion và trạng thái cân bằng của nước, vì vậy hai chỉ tiêu này thường giúp phát hiện hệ thống bắt đầu trượt sớm hơn khi vi sinh tăng rõ. Sau bảo trì, hai chỉ tiêu này có thể nhích nhẹ do vật liệu mới hoặc điều kiện tráng rửa chưa đủ, nên vẫn cần điều tra theo SOP thay vì kết luận vội.

Vòng nóng và vòng lạnh khác nhau ra sao

Vòng nóng vận hành ở nhiệt độ cao để hạn chế vi sinh, còn vòng lạnh vận hành thấp hơn và dựa nhiều vào khử trùng định kỳ, thiết kế và giám sát để giữ tải khuẩn ổn định. Lựa chọn phù hợp cần dựa trên đánh giá rủi ro và dữ liệu vận hành của nhà máy, vì vòng nóng không mặc định tối ưu nếu xét cả năng lượng, vật liệu và độ bền vận hành.

OOS và OOT nước WFI xử lý thế nào cho đúng

Khi gặp OOT, bạn nên ưu tiên kiểm tra thao tác lấy mẫu, điều kiện xả trước và tình trạng khử trùng điểm lấy mẫu, vì lệch xu hướng rất thường đến từ thao tác hoặc điều kiện lấy mẫu không nhất quán. Khi gặp OOS, cần kích hoạt hồ sơ sai lệch và đánh giá ảnh hưởng tới lô theo SOP, đồng thời khoanh vùng điểm dùng để kiểm soát rủi ro thay vì chỉ lấy mẫu lại nhiều lần.

Kết luận

Nước WFI là gì không chỉ là định nghĩa trong dược điển mà còn là một hệ thống và một thói quen quản trị rủi ro, bắt đầu từ thiết kế vòng tuần hoàn, khử trùng, lấy mẫu đến theo dõi xu hướng và phản ứng OOT, OOS theo SOP của nhà máy. Nếu bạn đang rà soát hệ thống, cách đi hiệu quả thường là bắt đầu từ xu hướng dữ liệu và các điểm lấy mẫu hay gây tranh cãi rồi mới quay lại câu chuyện công nghệ tạo nước, vì dữ liệu vận hành mới là thứ trả lời đúng nhất.